本文摘要：本研究在肝脏器官芯片中整合HLA匹配PBMC，成功复现单抗药物免疫驱动肝毒性，为iDILI评估提供高人体相关性模型。
一、什么是“免疫肝毒”？
药物诱导肝损伤（DILI）是药物研发失败的重要原因之一，其中免疫介导型肝损伤（iDILI）尤为复杂。
其核心机制包括：
- 活性代谢产物或药物-蛋白复合物形成
- 抗原呈递增强
- T细胞激活
- 炎症通路放大
- 最终导致肝细胞损伤
同时，人类白细胞抗原（HLA）多态性也会影响个体易感性。
传统临床前模型往往难以覆盖这些人类特异性机制，因此，结合免疫细胞的肝脏微生理系统（MPS）成为新的研究方向。
二、肝芯片+PBMC共培养的实验设计
本研究采用肝脏微生理系统（MPS）构建体外模型，将原代人肝细胞（PHHs）与外周血单个核细胞（PBMCs）进行整合。
实验关键步骤：
- PHHs按每芯片400,000个细胞接种
- 在Liver-12板中进行灌流培养8天
- 第4天加入PBMC进行共培养
- 给予单克隆抗体干预（Ipilimumab / Infliximab）
检测 指标包括：
- LDH、ALT（肝损伤指标）
- 白蛋白
- CRP及多种细胞因子
- PBMC回收率与活力
图：用于DILI检测的肝脏微生理系统（MPS）实验设置
三、微生理系统关键实验结果解析
1. 免疫参与是肝毒性发生的关键条件
研究发现：
- 单独药物作用 → 肝细胞损伤不明显
- 预激活PBMC + 单抗 → 明显损伤
表现为：
- LDH升高
- ALT升高
说明免疫系统在iDILI中起决定性作用。
2. PBMC在芯片体系中具备稳定生存能力
实验数据显示：
- PBMC回收率约40%
- 细胞活力约80%
说明：
- 系统环境适合免疫细胞长期存在
- 观察到的肝毒性来自免疫反应，而非直接细胞毒性
3. 炎症因子变化揭示免疫机制差异
在预激活PBMC存在条件下：
- IL-2升高
- IL-6升高
- TNF-α升高
其中：
- Ipilimumab诱导的炎症反应更强、更持久
- 与其临床iDILI风险更高的特征一致
四、微流控器官芯片模型的研究意义
该研究表明：
将HLA匹配PBMC整合至肝脏微生理系统中，可以：
- 更真实模拟人类免疫肝毒反应
- 区分不同药物的免疫毒性差异
- 支持机制研究与风险评估
- 提供更具临床相关性的体外模型
此外，该系统还支持：
- 长期灌流培养
- 动态免疫-肝脏互作
- 免疫细胞回收及下游分析
五、本文总结
基于肝脏微生理系统（MPS）与PBMC共培养的模型，能够有效重现免疫驱动的药物诱导肝损伤过程。
该模型在以下方面具有优势：
- 人源相关性更高
- 可整合免疫与肝脏因素
- 能识别单抗药物的特异性风险
- 有助于临床前安全性评价
随着NAMs（新方法学）的发展，这类模型在新药研发中的应用价值将进一步提升。
参考文献
- Gerussi A. et al., 2021
- Tasnim F. et al., 2021
- Onaciu A. et al., 2026
- FDA NAMs Roadmap, 2025
本文由曼博生物基于微流控器官芯片、微生理系统、肝芯片等公开资料整理，仅用于科研信息分享。
