医学
你的身体生物钟能否决定你对治疗和疗法的接受程度？一些证据表明答案是肯定的。一系列近期动物研究和早期临床试验显示，从疫苗到免疫疗法等某些医疗干预措施，如果配合人体的昼夜节律（即驱动睡眠、进食、新陈代谢及免疫活动等基本生物功能的内部时钟）来安排时间，可能会更有效。科学家正试图通过一种名为“计时疗法”的方法，探索昼夜节律与免疫系统之间的相互联系。
“你观察的任何东西在你体内可能都有不同程度的波动，而且你能想到的几乎每一种药物，都可能受益于某种时间点分析。”某机构放射肿瘤学家、医师科学家扎卡里·布赫瓦尔德说道。
布赫瓦尔德目前正在领导一项针对皮肤癌患者的计时免疫疗法试验，名为TIME试验。他和同事们正试图弄清楚，是否存在坚实的生物学证据，能够支持根据个体独特的昼夜节律来个性化治疗——或者找到改变患者内部时钟的方法，以确保治疗有效。《科学美国人》与布赫瓦尔德就昼夜节律如何与免疫系统关联、正在进行的临床试验正在探索什么，以及如果定时治疗成为常态，该领域必须考虑哪些潜在局限性进行了对话。
请谈谈计时疗法的历史。
这类研究很多是由其他研究人员进行的，他们已经在这个领域工作了几十年。引起我对这个主题特别感兴趣的一篇论文，是来自我在日内瓦的一位同事克里斯托夫·沙伊尔曼。他在小鼠身上发现，免疫细胞在体内的位置会随着一天中的时间变化而波动。如果你把身体的免疫部分想象成不同的隔间——血液和淋巴结——在一天中的某个时间，淋巴结中有更多的白细胞或T细胞。然后，12小时后，血液中有更多的免疫细胞。因此，它在24小时的昼夜周期中振荡。
这一发现已被其他人证实，并在一定程度上在人类身上得到了显示。要在人类身上证实它，你需要在一个24小时的周期内连续取出淋巴结，出于明显的伦理原因，我们不会这样做。但你可以在24小时内多次采血，并且存在与一天中时间相关的变化：数据显示，血液中不同T细胞亚群的频率在整个24小时周期内会波动。
你是如何个人开始研究这些时间相关效应对癌症疗法的影响的？
我一直在实验室里相当广泛地研究淋巴结，我们知道引流肿瘤的淋巴结对于免疫疗法和癌症的反应非常重要。淋巴结对于抗PD-1的反应至关重要，抗PD-1是一种广泛使用的抗体，有助于刺激对癌症的免疫反应。
在沙伊尔曼的小鼠研究中，他还表明，如果你将疫苗接种的时间与淋巴结中T细胞昼夜节律诱导的峰值同步，会导致更强大的免疫反应。我对此很着迷。
基于这些发现，我假设类似的情况可能发生在使用抗体治疗癌症上。为了验证这个想法，我们做了一个非常简单的回顾性分析，问了这样一个问题：如果患者在一天中的特定时间接受更多的抗体输注，他们是否活得更长？我们在2021年将第一项研究发表在《柳叶刀·肿瘤学》上。研究表明，如果患者在一天中非常晚的时间接受更多输注，他们的生存期会更短。
你正在进行的TIME试验的依据是什么？
这是一项针对晚期黑色素瘤患者的二期随机研究，这些患者正在接受一种名为ipi-nivo或ipilimumab联合nivolumab的免疫疗法——这是针对该诊断患者的标准治疗药物。参与者被随机分配到一天中的三个时间段之一，这决定了药物何时输注到他们的手臂。这三个时间段分别是上午8点到11点、上午11点到下午2点以及下午2点到下午5点。
我还没有任何数据可以报告，但我想说患者似乎对这个问题持非常开放的态度。
那么，如果人们在当天较晚的时间接受治疗，会如何影响他们？对于那些昼夜节律偏向夜间活动周期的人呢？
这个问题的简短答案是：我不知道。但较长的答案是：在最初的回顾性研究中，我们包括了所有299名参与者。即使考虑了广泛的人群——没有任何关于他们昼夜节律或睡眠习惯的数据——我们仍然看到了相当大的效应。这表明人与人之间的变异性可能很重要，但这种效应仍然足够大，能够克服个体间的差异，至少在早期的回顾性分析中是如此。在我们的随机试验中，我们正在收集所有入组患者的个体昼夜节律数据，所以希望我们能得到更多答案。
昼夜节律如何影响其他类型的疾病？
因为我是肿瘤学家，我脑子里想的大部分东西都在肿瘤学领域。有些患者接受所谓的细胞疗法，即输注免疫细胞来帮助对抗癌症。在[沙伊尔曼及其同事]的另一篇论文中，他们表明，在小鼠身上，输注免疫细胞的时间点似乎会影响细胞进入肿瘤的效果。关于骨髓移植和时间点重要性的优秀论文也已经发表。
某机构的约翰·霍格内施是该领域的知名人物，他试图将昼夜节律的发现应用于临床场景。具体来说，他一直在研究改变[医院环境]中的照明，以更恰当地与患者潜在的昼夜节律保持一致。我没有参与这项工作，但目标是最终使医疗护理普遍与我们每个人都固有的内在昼夜节律保持一致，这可以包括患者所处的环境，也包括患者接受的药物。
如果其他许多研究领域和情境中昼夜节律可能具有重大意义，我不会感到惊讶。
科学家仍需解决这项研究的哪些局限性？
我认为对于这种现象是否真实存在——即根据你自身的生物钟安排抗体输注时间是否能影响对药物的反应——存在一定程度的合理怀疑。我认为这种怀疑是基于关于抗体如何起作用的可靠假设和想法。例如，如果抗体有很长的半衰期（在体内的停留时间），如果它会在多个昼夜周期中浮动，那么你何时输注它又有什么关系呢？但这个想法虽然在一个情境下有效，却未能完全解决抗体可能在24小时周期内如何与T细胞相互作用的问题。如果数据显示没有效果，那就没有效果。但如果有效果，我认为这是一个希望其他人会有兴趣追求的领域。
计时疗法在医院和诊所中会是什么样子？临床医生还需要考虑哪些因素？
我们以及不同国家的其他机构的研究清楚地表明，较早输注与不同癌症类型患者的更好预后相关。如果是这样的话，那么我可以想象，至少一些临床医生以及很可能是患者，会更广泛地推动在一天中较早的时间进行输注。这将给我国乃至世界各地的输注中心带来重大的后勤问题。它还可能加剧社会经济差异，因为经济条件较差的人可能没有那么大的灵活性在一天中的特定时间来——或者只能在当天晚些时候来。
在我看来，更广泛、更长期的目标不仅仅是找到输注药物的最佳时间点，而是能够真正找到一种方法来调节昼夜节律本身，这样患者就可以在一天中的任何时间来就诊。FINISHED
