细胞如何利用“生物电”协调群体决策
我们习惯将大脑视为一个电器官。身体的其他部分呢？通常不会这么想。但将其他组织视为无生命的、电惰性的肉块是一个错误。根据最新研究，即使是构成皮肤和衬里器官的保护性细胞层，也使用电信号来做出决策。
发表在《自然》杂志上的研究结果表明，细胞利用生物电来协调一种称为“挤压”的复杂集体行为。这是一个至关重要的过程，通过将生病或状态不佳的单个细胞从组织中弹出，以维持健康并控制生长。尽管看似无情，挤压有助于维持生命。这对于保护性上皮组织的健康至关重要，当它出错时，可能导致包括癌症和哮喘在内的疾病。此前，人们一直不清楚细胞是如何被选中进行这一过程的。
根据新的研究结果，随着上皮组织的生长，细胞被更紧密地挤在一起，这增加了流经每个细胞膜的电电流。一个虚弱、衰老或能量不足的细胞将难以补偿，从而触发一种反应，导致水分迅速流出细胞，使其萎缩并标记为死亡。这样，电力就像对组织进行一次健康检查，并指导修剪过程。
“这是一个非常有趣的发现——发现生物电是这个细胞挤压过程中最早发生的事件，”某机构的遗传学家 GuangJun Zhang 说道，他研究斑马鱼发育中的生物电信号，并未参与这项研究。“这是一个很好的例子，说明如何将更广泛的电信号视角应用于基础生物学。”
这一新发现丰富了科学家们在神经系统之外发现的日益增多的生物电现象清单，从细菌在生物膜内交换信号，到细胞在胚胎发育过程中跟随电场移动。电似乎越来越成为生物学中用于协调和交换各种细胞间信息的常用工具。
“人们只是把生物电归类为‘这只是神经元的事’，”该研究的作者、某机构的Jody Rosenblatt说。“不——它是我们整个身体。电流一直在你的身体中流动，并且它们正在发挥作用。”
生命的火花
科学怪人的怪物在火花中复活并非巧合。在 18 世纪末，玛丽·雪莱写下她的科幻杰作几十年前，意大利外科医生路易吉·伽伐尼进行的实验震惊了科学界，他使用金属和电力迫使脱离身体的青蛙腿踢动。他深信有一种“动物电”贯穿生命。
虽然伽伐尼后来被证明在细节上是错误的，但他并不完全错。生命之树几乎每一个分支上的每一个细胞，都将其能量预算的很大一部分——在某些细胞中超过一半——用于维持其膜上的电压。由此产生的电压差称为膜电位，储存着稍后可以释放的势能。这就像水坝后面的压力：引力将水拉向低处，而水坝通过将水保持在顶部来储存能量。就像引力一样，电化学力将电荷“拉向低处”——正电荷流向负电荷，反之亦然，形成电流。阻止这种流动，例如用细胞膜，就能储存电能。
从我们墙插插座流出的电流是电子流。在细胞中，“非常相似，但不完全一样，”研究组织生物物理学的 Elias Barriga 说。“我们以离子为燃料。”
离子是由于获得或失去电子而携带电荷的原子或分子，分别带负电或正电。它们只能通过特殊的蛋白质通道和泵进出细胞。就像水力发电厂可以利用多余的能量将水抽回水库供以后使用一样，细胞利用它们的化学能逆着电流将离子“向上”泵送。通过控制自然电流，让正电荷或负电荷在膜的两侧积累，细胞维持其膜电位。如果这种能量被使用或泄漏，细胞可以通过消耗更多的化学能来补充。
“你产生了一个电位：内部与外部，不同的离子浓度，” Barriga 说。“那就是生物电的来源。”
神经元利用这种生物电来共享信息。通过释放被称为神经递质的信使分子来打开和关闭离子通道，神经元可以推高或拉低其邻居的膜电位。如果这些化学刺激将神经元的膜电位推过某个阈值，细胞就会“放电”——电压敏感的离子通道大开，让带正电的钠离子涌入细胞，导致快速的电伏波动并沿着神经元的长度传播。当该信号到达神经元之间的连接处时，电压敏感的通道大开，触发神经递质释放给下游更多的神经元。
肌肉收缩也是从电压峰值开始的；神经元将电信号传入肌纤维，触发收缩。这就是为什么伽伐尼的通电青蛙腿会抽动，以及为什么电击可以启动停止的心脏。心脏使用电来设定其有规律收缩的节拍。虽然所有组织都维持膜电位，但研究人员并不真正知道它们的作用。与通常关注大脑和心脏电活动的电生理学相比，生物电领域——一个泛指生物体其他各处电活动的统称术语——已经落后了，Barriga 说。
“我认为在某个时候它停滞了，”他说。“但现在我可以告诉你，它正在疯狂地回归。”
令人震惊的发现
构成皮肤、衬里器官、血管和体腔的上皮组织，通常默默地消耗其可用能量的大约 25% 来维持膜电压在负 30 到负 50 毫伏之间。但研究这些组织的研究人员通常关注的是机械力、化学信号和基因表达——而不是电流和电压，Rosenblatt 说。
直到最近，这还包括她。Rosenblatt 花了 25 年时间拼凑上皮细胞挤压的细节，这个过程能控制组织生长。因为上皮细胞生长迅速，即使细胞分裂和死亡速率之间的轻微不匹配也会迅速累积成肿瘤或损伤。失控的复制可能导致癌症，而过度积极的剔除——就像哮喘中可能发生的那样——会损害组织的完整性。保持正确的平衡非常重要。
大约 14 年前，Rosenblatt 和同事们发现，过度拥挤的上皮细胞会被弹出组织并被挤出——以维持组织平衡，因为新细胞在生长。这就提出了一个问题：组织如何“选择”要排出哪些活细胞？
在早期的工作中，Rosenblatt 的团队观察到一些细胞在排出前会排出水分并像葡萄干一样萎缩；的确，这种萎缩似乎启动了整个过程。但研究人员不知道是什么原因导致细胞首先萎缩。他们不研究生物电，也不知道它可能产生什么影响。
在进一步的实验中，他们通过阻断细胞膜上一个在受压时打开的压力敏感离子通道，成功阻止了细胞萎缩。他们决定看看阻断其他离子通道是否也会干扰挤压。
“我们得到了这么多阳性结果，我们当时就想：天哪，这太疯狂了，” Rosenblatt 回忆道。其中一个阳性结果是电压门控钾通道，就像神经元电压峰值时打开的那些。这被 Rosenblatt 认为是“奇怪”到值得跟进。使用能显示细胞膜电压的特殊染料，科学家们发现，注定要被挤出的上皮细胞——也只有这些细胞——在萎缩和被挤出前大约五分钟失去了膜电位。结果很清楚：挤压是由电信号启动的。
与神经元来回发送神经递质不同，密集堆积的上皮细胞互相挤压。随着组织变得更加拥挤，挤压加剧。这打开了压力敏感的离子通道，允许带正电的钠离子泄漏穿过被挤压细胞的膜进入细胞。
面对这种挑战，健康的细胞会利用其化学能激活泵，将钠离子推回并恢复其正常电压。但压力过大或不健康、没有多余能量的细胞无法跟上。它们的膜电压下降，打开了那些“奇怪”的电压敏感通道。当这种情况发生时，水分会以“闪电”般的速度涌出细胞，在显微镜图像中清晰可见，Rosenblatt 说。一旦细胞失去 17% 或更多的体积，它就会被挤出。她的工作假设是，由萎缩引发的生化级联反应会收缩运动蛋白，从而机械地将细胞挤出。
这样，跨细胞膜的生物电流让组织测试哪些细胞最不健康，并将它们标记为待挤出。“它们总是互相推挤、互相欺负。它们所做的是互相探查，看哪个是最薄弱的环节，” Rosenblatt 说。“这是一种群体效应。”
进化作为电工
在某中心，生物物理学家 Gürol Süel 研究细菌生物膜中的电活动。Rosenblatt 和她的团队在人体组织中描述的信号机制，与 Süel 在微生物中描述的电气机制有几个共同点——并且在整个生命树中反复出现。
“这是一项非常优雅的研究，非常好的结果，”他在谈到这项新研究时说。“从概念上讲，这是有道理的。”
电似乎越来越成为进化中整合多种信息流的常用解决方案。上皮组织利用它来监控拥挤程度。神经元将来自多个来源的输入信号编译成峰值输出。捕蝇草的触觉敏感离子通道在感受到猎物时会引发电压峰值，告诉陷阱关闭。
“膜电位是如此基本，而且非常快，” Süel 说。而打开或关闭基因或提高蛋白质生产可能需要几分钟或几小时，膜电位可以在几分之一秒内翻转。“它几乎一眼就能告诉你细胞的状态，”他补充道。
十年前，Süel 和他的团队表明，生物膜中的微生物可以像神经元一样对膜电位进行峰值放电以进行交流。从那时起，他们表明生物膜利用电来协调任务、防止失控生长，并邀请自由游动的细菌加入群体。生物电甚至可以帮助它们避免陷入公地悲剧：共享稀缺食物的两个生物膜可以向对方发送电信号，轮流进食。
多细胞动物也使用电信号来组织自己。某机构的 Zhang 研究斑马鱼中的生物电信号，当某个离子通道发生突变时，斑马鱼会发育出特别长的尾巴。这表明电信号以某种方式告诉发育中的胚胎组织要生长多长。某中心的研究人员 Michael Levin 曾通过阻断细胞通道来操纵发育中的蠕虫胚胎的膜电位，导致基因相同的蠕虫发育出不同的身体结构。去年，Barriga 和他的同事们表明，青蛙胚胎会产生自然的电场，引导特定的干细胞迁移到发育中胚胎的正确位置。
生物电过程的失败可能是疾病的一个被忽视的原因。癌细胞往往具有与健康细胞不同的膜电位，Levin 认为，当细胞无法再使用电进行协调时，可能导致某些癌症。例如，也许它们无法再传达“我很挣扎，应该被挤出”的信息，结果就是不受控制的生长，最终形成肿瘤。
Süel 确信生物电和生命本身一样古老。的确，在每个活细胞中，一股电流驱动着分子涡轮机合成生命的通用能量货币 ATP。一个领先的生命起源情景将其置于深海热液喷口。在那里，带正电的质子的自然流可能充当了一种原始的膜电位，并为前生物化学反应提供动力。但无论生命是否始于这样的火花，生物电的普遍性表明它具有深刻的进化根源，我们才刚刚开始发掘。
“有很多有趣的事情，细胞可能正在做，就像这篇论文所展示的那样，只是我们还不知道而已，” Süel 说。“我们甚至还没有发现这其中一半……还有很多发现的机会。”
