/*叠甲
本文还有许多地方未考虑周到，但考虑到时效性，先发布0.8版本，欢迎读者批评指正。
本文由潘加宇完成SysML建模，李冰皓提供免疫学领域知识支持。模型中如果出现和领域知识冲突的地方，原因极有可能是潘加宇没有理解好领域知识并体现到模型中。
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2025年诺贝尔生理学或医学奖颁给Mary E. Brunkow、Fred Ramsdell和Shimon Sakaguchi，成就是发现调节性T细胞和Foxp3基因。
本文尝试用SysML解读和形式化表示其中的相关知识，探索将SysML建模用于癌症免疫治疗研究的可能性。
1 本文目的
目前，系统生物学（Systems Biology）和计算生物学（Computational Biology）已经有了被广泛接受和使用的建模规范，这些规范由COMBINE（Computational Modeling in Biology Network）等国际组织协调。
和UML/SysML最接近的是SBGN（Systems Biology Graphical Notation，系统生物学图形化表示法）和SBML（Systems Biology Markup Language，系统生物学标记语言）。
从事软件工程或系统工程的读者可以这样理解：SBGN类似于UML/SysML，SBML类似于XMI。从SBGN和SBML的规范可知，它们的元模型也是用UML和OCL描述的。
COMBINE，co.mbine.org
SBML规范，sbml.org/
SBGN规范，sbgn.github.io/
不管是什么类型的系统，都是为了处理能量或信息。如果能将同一种建模语言用于形式化建模机械系统、电子系统、信息系统、生物系统等多个类型的系统，带来的好处不仅是符号的统一，更是在思考系统的需求、结构和行为时方法学的统一。
以一名骨肉瘤患者的诊断和治疗为例。患者因膝关节持续疼痛前往医院骨科门诊，这里首先要用到医生的大脑、电子病历系统EMR、叩诊锤。
医生收下患者住院后，会安排影像检查。这一步会用到MRI扫描仪、PET-CT扫描仪、高压注射器和影像归档和通信计算机系统PACS。
接下来要通过活检确诊。先获取病变组织，这一步会用到CT扫描仪、穿刺活检针。接下来，会用到显微镜、切片机……
我们可以把以上描述提到的系统做如下分类：
信息系统：医生的大脑、电子病历系统EMR、影像归档和通信计算机系统PACS
机械系统：叩诊锤、穿刺活检针、切片机
集成了电子、机械、计算机软硬件的复杂系统：MRI扫描仪、PET-CT扫描仪、CT扫描仪
电子机械系统：高压注射器
光学机械系统：显微镜
生物系统：患者的器官、组织和细胞
以上提到的系统类别中，除了生物系统之外，已经在广泛应用UML/SysML。
本文以免疫调节为例，探索用SysML来形式化建模免疫学知识并用于癌症免疫治疗研究的可能性。
2 建模工具和规范
虽然SysML v2已经发布，但是好用且产出美观的SysML v2建模工具暂时未能跟上。考虑到这一点，本文使用SparxSystems Enterprise Architect 15.1以及SysML 1.5建模。待SysML v2工具链可得，将使用SysML v2做后续的建模和研究。
SysML提供了9种图，本文的模型使用了其中7种，其中的活动图和序列图内容有重叠，真实项目中二者选其一即可。
模型元素以英文作为名称，中文作为别名。每一张图，除了原图之外还提供了显示别名的图，以帮助理解。
本文的最后部分提供了“SysML读图要点”，不熟悉SysML/UML的读者可以先阅读此部分以帮助读图。如果想进一步学习SysML，可以参考以下资料：
Delligatti, Lenny. 2014. SysML Distilled: A Brief Guide to the Systems Modeling Language: Addison-Wesley.
3 需求
严格来说没有“需求”，因为本文建模的目的不是为了构造一个生命体或者仿生生命体。我们只是定义一个“Immune Regulatory System（免疫调节系统）”，通过需求图（Requirement Diagram）如实描述现有的功能。
图1 需求图：Immune Regulatory System（免疫调节系统）
4 结构
4.1 块定义图
块定义图（Block Definition Diagram）描述系统的各个部件以及它们之间的结构关系。以下将使用块定义图的简称BDD。
图2 BDD：Immune Regulatory System（免疫调节系统）
图3 BDD：Cell Types（细胞类型）
图4 BDD：Item Types（项类型）
图5 BDD：Value Types（值类型）
4.2 内部块图
内部块图（Internal Block Diagram）描述单个块（block）内部的结构。以下将使用内部块图的简称IBD。
本段落的3张IBD（图6到图8）还需要仔细斟酌，暂时不放出。
4.3 参数图
参数图（Parametric Diagram）描述系统的约束，这些约束以数学表达式来表示。
图9 参数图：Affinity Competition（亲和力竞争）
5 行为
5.1 活动图
活动图（Activity Diagram）把行为看作能量或信息的处理，描述各个行为在复杂控制逻辑下的执行。
SysML中，可以选择把控制流表示为虚线或实线，本文表示为实线。
图10 活动图：Thymic Treg Cell Differentiation（胸腺Treg细胞分化）
图11 活动图：Peripheral Treg Cell Differentiation（外周Treg细胞分化）
图12 活动图：Treg Cytokine-Mediated Suppression（Treg细胞因子介导的抑制）
图13 活动图：The CTLA-4 Competitive Inhibition Process（CTLA-4竞争性抑制过程）
5.2 序列图
序列图（Sequence Diagram）描述某个场景下各个块（Block）之间的责任和协作。
图14 序列图：Peripheral Treg Cell Differentiation（外周Treg细胞分化）
图15 序列图：Treg Suppression（Treg抑制）
5.3 状态机图
状态机图（State Machine Diagram）描述某个块（Block）的行为规则。
图16 状态机图：T cell Lifecycle（T细胞生命周期）
6 建模素材
本文的建模参考了以下文献：
（5）
Butterfield LH, Kaufman HL, Marincola FM, eds. Cancer Immunotherapy Principles and Practice. 2nd ed. Demos Medical Publishing; 2021.
7 SysML读图要点
7.1 BDD上的泛化关系
B通过一个带有三角形箭头的连线指向A，表示集合之间的关系“B是一种A”，或者“B的实例集合是A的实例集合的子集”。
例如，图3中，T_Cell（T细胞）有三角形箭头指向Lymphocyte（淋巴细胞），说明T细胞是一种淋巴细胞。
7.2 BDD上的组合关系
B通过一个带有实心菱形的连线指向A，实心菱形在B这一端，表示个体之间的关系“一个B的组成部分里有若干个A”。
例如，图2中，TumorMicroenvironment（肿瘤微环境）通过一个带有实心菱形的连线指向Regulatory_T_Cell（调节性T细胞Treg），说明肿瘤微环境的组成部分里有若干调节性T细胞。
7.3 序列图上的消息
序列图上的消息一律以同步消息表示。A通过带有实心箭头的连线x指向B，表示“A请求B做x”。A通过带有实心箭头的连线y指向自己，表示“A做y”。
例如，图14中，AntigenPresentingCell（抗原呈递细胞）通过带有实心箭头的连线bindsAntigen（结合抗原）指向T_Cell（T细胞），表示“抗原呈递细胞请求T细胞结合抗原”。AntigenPresentingCell通过带有实心箭头的连线presentAntigen（呈递抗原）指向自己，表示“抗原呈递细胞做呈递抗原”。
严格来说，序列图上出现的是实例。为了简化叙述，上文直接说A，而不是A的实例。
序列图上，A有箭头指向B，更强调的是B的责任。如果不理解这一点，就会把箭头方向画反或者认为其他人画的消息方向反了。
