Identification of shared and disease-specific host gene–microbiome associations across human diseases using multi-omic integration

使用多组学整合鉴定跨人类疾病的共享和疾病特异性宿主基因-微生物组关联

背景

1、虽然宿主转录和肠道微生物组已分别被确定为这些胃肠道 (GI) 疾病的促成因素，但尚不清楚两者如何关联以影响宿主病理生理学
2、对模型生物的研究表明，肠道微生物组对宿主基因表达的调节是微生物影响宿主生理的潜在机制。
3、调查宿主基因-微生物组关联在结直肠癌中的作用的研究发现，致病性粘膜细菌的丰度与胃肠道炎症和肿瘤发生相关的宿主基因的表达之间存在相关性。
4、现有研究的缺点：仅表征潜在关联的子集；宿主基因-微生物关联的识别是基于使用 Spearman 或 Pearson 相关性测试每个宿主基因和微生物之间的成对相关性，从而忽略了这些数据集固有的多变量属性；此外，大多数研究的重点是一次检查单一疾病的关联性。因此，多种疾病状态下宿主-微生物组关联的常见和独特模式仍不清楚。 所以作者开发并应用了一个机器学习框架，克服了多组学整合中的典型挑战，包括高维性、稀疏性和多重共线性，以确定肠道微生物与宿主基因和每种疾病的途径之间具有生物学意义的关联。

结果

1、整合宿主基因表达和肠道微生物丰度
a：实验方法和数据收集（Sparse CCA and Lasso）
b:宏观上在三种疾病中关注肠道菌和宿主基因的整体相关情况（performed Procrustes analysis using paired data for each disease cohort（tested by Monte Carlo P value)）

2、共享的宿主途径与疾病特异性肠道微生物相关
这里的假设是参与共同生物功能的宿主基因和肠道微生物类群将以协调的方式发挥作用，因此会有相关的表达和丰度模式。
a：不同疾病进行sparseCCA分析，找到参与共同生物功能的菌和基因，做功能富集，并观察三组疾病之间的交集情况。
b：显示三组疾病的公共交集通路，即使对着同样的通路，也是由于不同的菌和基因影响的。
c：分别挑选了三个疾病特异的通路展示
d: 相同基因的变化但是在不同疾病的菌是不一样的。

3、肠道微生物与个体宿主基因和途径相关
这里的假设是，特定的微生物类群可以调节个体宿主基因的表达，因此探索了每种疾病中个体宿主基因与肠道微生物之间的关联。以基因方式拟合这些模型，使用每个宿主基因的表达作为响应变量，并使用肠道微生物类群的丰度作为预测因子。 a: 使用这种方法，我们发现了 755、1,295 和 441 个显著且稳定选择的宿主基因 - 分类单元,观察到宿主基因-分类单元关联中的疾病特异性模式。 b: 确定了每种疾病特有的 18 条宿主途径，包括 4 条 CRC 特异性途径、9 条 IBD 特异性途径和 5 条 IBS 特异性途径，这些途径与独特的肠道细菌相关 c-e: 为了表征宿主基因-微生物关联的潜在机制，进一步研究了这些途径中与宿主基因相关的肠道微生物类群,这些发现表明，特定肠道微生物类群与特定宿主基因和途径之间的关联因疾病状态而异。

4、疾病特异性肠道微生物-宿主基因串扰
a: 确定了“共享”的肠道微生物，即与至少两种疾病的宿主基因相关的肠道微生物，并可视化它们与跨疾病的宿主基因的关联网络。我们发现了三种肠道微生物，消化链球菌科、链球菌和葡萄球菌，它们的丰度与我们研究队列中所有三种疾病的宿主基因表达相关，可视化了与两种疾病的宿主基因相关的肠道微生物的宿主基因-微生物关联网络
b:为了探索相同的宿主基因如何与所有疾病中的不同肠道微生物相关，确定了与至少两种疾病中的肠道微生物相关的宿主基因，并可视化它们在疾病中的关联网络。
分析表明，跨疾病关联之间共享的肠道微生物分类群和宿主基因描绘了疾病特异性的宿主-微生物串扰，因此表明宿主基因-微生物组关联的机制可能特定于该疾病。

总结： 作者利用微生物和宿主数据探索了三种肠道疾病的两组学关系，通过sparseCCA剖析了一个host gene 和microbiome 共同与疾病相关的功能通路，使用lasso回归的方式计算了microbiome 如何影响host gene的变化，同样最终落到funtion，最后讨论了三种疾病的shared microbiome 和shared gene的关系。 提供了一个两组学联合分析的思路，可以很好的反应菌和宿主基因的关系，但是因果关系的论证是薄弱的，还有对于病人的一些临床信息的忽略，例如治疗手段，药物等的影响，没有考虑。