编辑/绿萝
设计新的功能材料是化学科学和工程的核心任务。然而，传统的分子设计过程不仅昂贵和耗时，而且严重依赖于机会和蛮力试错。机器学习模型可以提出具有特定特性的新分子，在几分钟内完成人类可能需要几个月才能手动完成的工作。
但有一个主要障碍阻碍了这些系统的发展：这些模型通常会提出在实验室中难以或不可能生产的新分子结构。
MIT 研究人员提出的一种以目标分子嵌入为条件的马尔可夫决策过程（MDP）来生成合成路线的新方法。它只建议可以合成的分子结构。该方法保证分子由可以购买的材料组成，并且这些材料之间发生的化学反应遵循化学定律。
该研究以「Amortized Tree Generation for Bottom-up Synthesis Planning and Synthesizable Molecular Design」为题，发表在 ICLR 2022 上。
与其他方法相比，该研究提出的模型提出的分子结构在流行的评价方法中得分很高，有时甚至更好，但保证是可合成的。他们的系统只需不到一秒钟的时间来提出合成途径，而其他单独提出分子然后评估其可合成性的方法可能需要几分钟。
「这个过程重新制定了我们如何要求这些模型生成新的分子结构。其中许多模型考虑的是逐个原子或逐个键地构建新的分子结构。相反，我们正在逐个构建新的分子构建块，并通过反应构建新的分子。」该论文的作者 ，MIT 化学工程系、电气工程与计算机科学系的 Henri Slezynger 职业发展助理教授 Connor Coley 说。
构建模块
研究人员构建的模型以自下而上的方式构建合成树，从可用的构建块开始，逐步构建到更复杂的分子。生成取决于目标分子的嵌入。如果目标分子位于模板集和构建块可到达的化学空间中，则最终的根分子应该与输入的目标分子匹配或至少相似。
图 1：迭代生成过程。
为了创建分子结构，该模型模拟了合成分子的过程，以确保它可以被生产出来。
该模型给出了一组可行的构建块，它们是可以购买的化学物质，以及可以使用的有效化学反应列表。这些化学反应模板由专家手工制作。通过只允许某些化学物质或特定反应来控制这些输入，研究人员可以限制新分子的搜索空间有多大。
该模型使用这些输入来构建一棵树，方法是选择构建块并通过化学反应将它们连接起来，一次一个，构建最终的分子。在每个步骤中，随着额外的化学物质和反应的加入，分子变得更加复杂。
它输出最终的分子结构以及合成它的化学物质和反应树。
图 2：模型概述。
「我们不是直接设计产品分子本身，而是设计一个动作序列来获得该分子。这使我们能够保证结构的质量，」 论文一作 Wenhao Gao 说。
为了训练他们的模型，研究人员输入了一个完整的分子结构和一组构建块和化学反应，模型学习创建一个合成分子的树。在查看了数十万个示例后，该模型学会了自己提出这些合成路径。
分子优化
训练后的模型可用于分子优化。研究人员定义了他们希望在最终分子中实现的某些特性，给定某些构建块和化学反应模板，并且该模型提出了可合成的分子结构。
「令人惊讶的是，您可以使用如此小的模板集复制大部分分子。您不需要那么多构建块来生成大量可用的化学空间供模型搜索。」Mercado 说。
使用条件生成重建分子： 研究人员通过评估模型重建可合成分子的能力来测试该模型。
表 1：「可达」和「不可达」目标分子的合成树构建结果。
该模型可以从保留的测试集中重建 51% 的可到达分子。与需要几十秒甚至几分钟的典型自顶向下的综合规划方法(即逆向合成)相反，该研究中自下而上的方法只需要 1 秒贪婪地构建一个 k = 1 的树。
他们的技术比其他一些方法更快，因为模型不需要为树中的每个步骤搜索所有选项。Gao 解释说，它有一套明确的化学物质和反应可供使用。
可合成结构类似物的鉴定： 图 3 说明了目标分子和产物分子的特性之间的相关性。研究了 SA 分数、QED、CLogP 和分子量，观察到大多数产品特性与相应的输入特性呈正相关。
图 3：目标分子和产物分子的特性之间的相关性。
最不成功的案例是 QED，因为它对结构的高度敏感结构-活性景观指数 (SALI) 量化的变化。总体而言，该模型可以为目标分子提出合理的可合成类似物，尤其是当所需的性质与分子结构高度相关时。
给定与药物发现相关的预言功能，优化分子结构： 当他们使用他们的模型提出具有特定性质的分子时，他们的方法提出了更高质量的分子结构，这些结构比其他方法具有更强的结合亲和力。这意味着这些分子将能够更好地附着在蛋白质上并阻止某种活动，例如阻止病毒复制。
例如，GSK3β 抑制剂优化的案例，他们的模型提出了一种结构比其他基线简单得多的高分分子。当提出一种可以与 SARS-Cov-2 对接的分子时，他们的模型提出了几种分子结构，这些分子结构可能比现有的抑制剂更能与病毒蛋白结合。然而，正如作者承认的那样，这些只是计算预测。
图 4：可合成分子设计的结果。
为计算机辅助合成规划提供新的范式
Gao 说：「有很多疾病需要解决，我希望我们的方法可以加速这一过程，这样我们就不必每次都筛选数十亿个分子来寻找疾病靶点。相反，我们只需指定我们想要的特性，它就可以加速寻找候选药物的过程。」
他们的模型还可以改善现有的药物发现管道。Mercado 说，如果一家公司已经确定了一种具有所需特性但无法生产的特定分子，他们可以使用这个模型来提出与其非常相似的可合成分子。
现在他们已经验证了他们的方法，该团队计划继续改进化学反应模板，以进一步提高模型的性能。借助额外的模板，他们可以对某些疾病目标进行更多测试，并最终将模型应用于药物发现过程。
「理想情况下，我们需要能够自动设计分子并同时快速为我们提供合成树的算法，」英国微软剑桥研究院(Microsoft Research Cambridge) 的机器学习药物发现团队的负责人 Marwin Segler 说，「Coley 教授和团队的这种优雅方法是解决这个问题的重要一步。虽然早期有通过合成树生成进行分子设计的概念验证工作，但这个团队确实做到了。这是第一次，他们在有意义的规模上展示了出色的性能，因此它可以对计算机辅助分子发现产生实际影响。这项工作也非常令人兴奋，它最终可以为计算机辅助合成规划提供新的范式。这可能会对该领域的未来研究产生巨大的启发。」
