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诱导分化是再生医学中最依赖经验和技能的实验过程之一，但是建立最佳条件通常需要数年时间，耗时耗力。
RIKEN 生物系统动力学研究中心 (BDR) 的研究人员，开发了一个具有批量贝叶斯优化算法的机器人 AI 系统，该算法可自主诱导多能干细胞衍生的视网膜色素上皮（iPSC-RPE）细胞的分化。
从 2 亿个可能的参数组合中，该系统在 111 天内在 143 种不同条件下进行了细胞培养，在色素沉着评分方面，iPSC-RPE 的产量比预先优化的培养提高了 88%。该工作表明，自主机器人 AI 系统的使用极大地加速了对实验搜索空间的系统和公正的探索，这表明它在医学和研究中的巨大用途。
该研究以「Robotic search for optimal cell culture in regenerative medicine」为题，于 2022 年 6 月 28 日发布在《eLife》。
自动化科学发现是 21 世纪最大的挑战之一。一种有前途的方法是通过结合人工智能和机器人技术来创建一个计算和实验的闭环。一种相对简单的自主知识发现形式涉及根据预定义的验证方法，通过重复实验和结果验证来搜索最佳实验程序和参数集。例如，在材料科学中，已经使用自主闭环学习系统探索了与碳纳米管生长相关的参数。
在实验物理学中，贝叶斯优化已被用于确定玻色-爱因斯坦凝析油生产的最佳蒸发斜坡条件。2019 年，分子生物学中的启动子组合搜索使用优化算法驱动的机器人系统实现自动化。一些用于细胞培养的机器人系统已经开发出来；然而，许多这些固定过程自动化设备缺乏执行全面参数搜索所需的灵活性和精度。
在这里，RIKEN 生物系统动力学研究中心的研究人员报告了一种机器人搜索系统的开发，该系统可以自主有效地搜索诱导 iPS 细胞分化为视网膜色素上皮 (RPE) 细胞 (iPSC-RPE 细胞) 的最佳条件。该系统用机械臂代替了细胞培养中涉及的手动操作。
在两个方面，细胞培养可能是最精细的程序之一：首先，与物理操作相关的参数会极大地影响实验的结果；其次，执行一系列协议需要很长时间。例如，从胚胎干细胞或诱导多能干细胞（ES/iPS 细胞）人工分化的细胞需要使用数百个实验程序进行处理，这些程序通常持续数周或数月，然后才能用于再生医学移植。
在这些过程中，细胞受到化学扰动（例如试剂的类型、剂量和时间）和物理扰动（例如，移液的强度、板处理过程中的振动、从/到 CO2 培养箱的转移时间，以及伴随的温度、湿度和 CO2 浓度等因素的变化）。由于细胞的异质和复杂的内部状态，必须为每个菌株或批次确定合适的培养条件。单个化学刺激或物理过程中的微小差异可能导致分化失败或产生的细胞质量差，而这种后果通常在输入后几天或几周内就可以通过实验检测到。
因此，机器人手臂的使用是寻找最佳细胞培养条件的重要补充，因为机器人可以高精度地重复执行相同的操作。此外，它们几乎不会犯任何错误，这些错误会在提交时记录下来。
利用高精度和可编程机械臂搜索最佳细胞培养参数是有利的。与人类的手不同，机械臂可以重复执行相同的程序。它们通过保持与物理程序相关的所有参数恒定来确保可重复性。
此外，当实际操作偏离既定程序时，软件会记录实际操作以及传感器信息。因此，机器人化提供了实验程序的理想参数化。已经提出了一些自动化细胞培养机器；然而，还没有确定如何自主搜索最佳培养条件。
在这项研究中，研究人员结合了 Maholo LabDroid 和 AI 系统，该系统独立评估实验结果并计划下一个实验，以实现自主机器人搜索最佳培养条件。
首先创建了用于 iPS 细胞分化为视网膜色素上皮细胞的再生医学细胞培养方案的数字表示，它可以由机器人执行并用作 AI 驱动的参数搜索的模板。
然后，在 LabDroid 上实施了实验协议，这是一个多功能的人形机器人，可以执行广泛的实验程序。它的灵活性允许协议和协议参数的频繁更改，使其适用于实验参数搜索。
该机器人有一个集成显微镜，可通过 AI 为图像处理提供数据，从而评估生长细胞的质量。搜索过程在数学上被表述为一种实验设计问题，并采用批量贝叶斯优化技术作为求解器。最后，研究人员证明了 LabDroid 生成的 iPSC-RPE 细胞满足再生医学研究应用的细胞生物学标准。
图示：机器人搜索最佳实验条件。（来源：论文）
要使自主实验成功，机器人必须反复产生同一系列的精确动作和操作，而人工智能必须能够评估结果并制定下一个实验。新系统使用一个名为 Maholo 的通用类人机器人来实现这些目标，该机器人能够进行高度精确的生命科学实验行为。Maholo 由 AI 软件控制，该软件使用新设计的优化算法来确定应该更改哪些参数以及如何更改它们，以提高下一轮实验的差异化效率。
研究人员将用于从干细胞生成 RPE 细胞的必要方案输入到 Maholo 中。虽然在所有实验中都成功生成了 RPE 细胞，但效率仅为 50%。因此，对于每 100 个干细胞，只有大约 50 个成为 RPE 细胞。
建立此基线后，人工智能启动了优化过程，以确定所有化学和物理参数中的最佳条件。人类需要两年半才能完成的工作只用了机器人 AI 系统 185 天，并导致了 90% 的差异化效率。实际上，这些细胞显示出许多典型的生物标记，使它们适合移植到 RPE 细胞层受损的眼睛中。
新系统起到了立竿见影的效果。「我们选择将 RPE 细胞与干细胞区分开来作为模型。」论文的第一作者 Kanda 说，「但原则上，将精密机器人与优化算法相结合，可以在生命科学的许多领域进行自主试错实验。」
然而，研究人员强调，该研究的目标不是用机器人取代人类实验室工作人员。「使用机器人和人工智能进行实验将引起公众的极大兴趣。」Kanda 说，「然而，将他们视为替代品是错误的。我们的愿景是让人们做他们擅长的事情，这就是创造性。我们可以将机器人和人工智能用于需要可重复精度并占用大量时间但不需要思考的实验的试错部分。」
