编辑 | 萝卜皮
肽，可自然介导或调节约 40% 的细胞生理过程，具有开发为靶向「蛋白质-蛋白质」相互作用的药物的应用前景。将肽开发为药物，有两大优势：它们可以穿透细胞膜进入细胞，可以顺利到达治疗的目标位置；另外，它们具有低毒性、高亲和力和高特异性等特点。
俄罗斯 Skoltech 大学的研究人员提出了一个高效的神经网络模型，该模型可利用蛋白质结构的数据，预测「蛋白结构的哪些部分」会与「肽分子」相互作用。这有助于开发基于多肽的药物。多肽类药物可以以无毒的方式针对性地影响细胞内的蛋白质-蛋白质相互作用，调节广泛的细胞过程。
该研究以「Protein−Peptide Binding Site Detection Using 3D Convolutional Neural Networks」为题，于2021年7月22日发布在《Journal of Chemical Information and Modeling》杂志。
简介
肽和基于肽的分子代表了一种有前景的治疗方式，靶向细胞内「蛋白质 - 蛋白质」相互作用，可能结合生物制剂和小分子药物的有益特性。
「蛋白质 - 肽复合物」在「蛋白质 - 蛋白质」和「蛋白质 - 小分子复合物」方面占据独特的相互作用界面。蛋白质-肽结合位点识别类似于图像对象检测，该领域已被计算机视觉技术彻底改变。
研究人员利用 3D 卷积神经网络的强大功能，提出了一种名为 BiteNetPp 的「蛋白质-肽结合位点」检测方法。该方法采用基于张量的空间蛋白质结构表示，将其反馈给 3D 卷积神经网络，从而产生输入结构中结合「热点」的概率分数和坐标。
图示：BiteNetPp工作流的说明。（来源：论文）
该团队使用「域适应技术」来微调在「蛋白质-小分子复合物」上进行「蛋白质-肽」结构训练的模型。BiteNetPp 在独立基准测试中始终优于现有的最先进方法。分析单个蛋白质结构所需时间不到一秒钟，因此 BiteNetPp 适用于蛋白质-肽结合位点的大规模分析。
图示：在 TR1154 集和 BNPp956 上训练的 BiteNetPp 模型的交叉验证性能指标（未微调）。（来源：论文）
图示：APresidues（红色）、ROC AUC（蓝色）和 MCC（绿色）在 TS125 基准上的性能指标，用于最先进的方法和 BiteNetPp 模型。（来源：论文）
该方法在广泛使用的 TS125 基准测试中优于当前最先进的方法，并且在 MCC 和 ROC AUC 方面，分别达到了 0.49 和 0.91 的里程碑。
图示：BiteNetPp 在 BNPp4556 精选的 4556 种蛋白质结构数据集中的蛋白质家族中表现最为突出。（来源：论文）
讨论
为了设计基于肽的药物，药理学家需要知道任何给定蛋白质靶点的所谓结合点。即，蛋白质上可以与肽结合的位点。这类位点发现得越多，药物设计的机会就越多。
研究人员可以通过实验识别结合位点，例如，使用 X 射线晶体学，通过研究结晶蛋白质如何衍射 X 射线来揭示结晶蛋白质的 3D 结构。但这对于一长串分子来说是非常昂贵的，而计算方法提供了一种更快、更便宜的替代方案。其中一些利用了机器学习技术，随着关于蛋白质-肽复合物结构的更多数据的积累，这些方法变得更加强大，并提供更好的结合位点预测。
图示：TS125 假阳性和假阴性预测的一些示例。（来源：论文）
Petr Popov 评论了绑定站点检测作为图像识别的方法，该方法最初在该团队的早期论文中介绍并延续到该研究中：「就像可以训练神经网络识别普通的行人或骑自行车的人一样 在 2D 照片中，我们将结合位点检测视为在图像中发现特定类型的对象。不同之处在于我们使用 3D 原子结构数据作为我们的输入，因此该模型对『像素』进行操作形成『像素的三维模拟』。」
新提出的模型实际上建立在前一篇论文中模型的基础上。「这称为域适应。BiteNetPp 是第一个在最初接受蛋白质-小分子数据培训后，便立刻在蛋白质肽数据集上进行微调的模型，」Petr Popov 解释道。「你可以想象这是一个「为了确定骑自行车的人倾向于在街上停留的地方」的训练模型；你要从行人倾向于停在哪里的数据开始——然后才将你的领域扩展到骑自行车的人。该模型预计骑自行车的人的「绑定点」可能与吸引行人的「绑定点」有一些相似之处，比如，冰淇淋摊、红绿灯之类的东西。」
结语
该模型的创建者通过比较 BiteNetPp 与各类方法，对已知的蛋白质-肽结合位点的预测，证明了 BiteNetPp 始终优于现有的最先进方法。重要的是，新模型分析单个蛋白质结构所需的时间不到一秒钟，非常适合大规模研究。基于肽的药物可能靶向数以千计的「蛋白质-蛋白质」相互作用；因此计算方法必须足够快，以便在药理学背景下进行筛选。
论文链接：pubs.acs.org/doi/10.1021…
BiteNetPp 获取地址：sites.skoltech.ru/imolecule/t…
