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摘       要

目前，抗激素治疗常用于ERα表达的乳腺癌患者，其通过调节雌激素受体活性来控制体内雌激素水平。ERα被认为是治疗乳腺癌的重要靶标，能够拮抗ERα活性的化合物可能是治疗乳腺癌的候选药物，通常采用建立化合物活性预测模型的方法来筛选潜在活性化合物，这对于乳腺癌的治疗有重要的作用。因此在本文中我们研究了化合物的分子描述符筛选、化合物活性预测、ADMET性质预测，另外研究了满足化合物活性和ADMET性质的分子描述符筛选方法和求解取值范围算法，具体研究思路和研究方法如下所示：

针对问题1，为了针对1974个化合物的729个分子描述符，选择出前20个对生物活性最具有显著影响的分子描述符，文章设计了基于线性回归模型、Lasso 回归模型、岭回归模型和弹性网络回归模型的分子描述符筛选算法，在进行数据标准化处理和皮尔森系数处理后，从四种回归模型选择出效果最好的筛选模型，进行分子描述符的筛选，获得了对活性预测最有效的一组分子描述符数据。

针对问题2，为了结合问题1提出的变量构建化合物对ERα生物活性的定量预测模型，对文件“ERα_activity.xlsx”的test表中的50个化合物进行IC50值和对应的pIC50值预测。文章提出了基于随机森林模型和Lasso 回归模型的pIC50值预测算法。首先根据问题1筛选的分子描述符进行训练，检测模型的预测性能，从而选择出精度较高的模型，然后再用训练效果最好的模型对ERα生物活性进行预测，获得pIC50值预测结果。最后根据IC50值和pIC50值的负对数关系，求出IC50值。

针对问题3，为了利用“Molecular_Descriptor.xlsx” 文件提供的729个分子描述符，对文件“ADMET.xlsx”的test表中的50个化合物的的Caco-2、CYP3A4、hERG、HOB、M进行相应的预测，文章设计了以下预测算法：首先进行数据清洗，包括标准化处理和皮尔森相关系数处理，去除相关性较高的变量；然后利用第1问的筛选算法选择出对ADMET性质有较大作用的变量；接着设计了基于过采样的样本均衡检测及处理算法，使正负样本数为1：1；最后针对化合物的Caco-2、CYP3A4、hERG、HOB、MN性质分别设计了基于逻辑回归、决策树和集成模型（ Xgboost ） 的二分类预测模型，通过训练效果为不同性质选择不同的预测模型，完成ADMET性质的预测。

针对问题4，为了寻找能够使化合物对抑制ERα具有更好的生物活性，同时具有更好的ADMET性质的分子描述符，以及这些分子描述符在什么取值或者处于什么取值范围，文章设计了两个模型：（1）基于****ADMET 性质5 合1 和遗传算法的求解模型：首先将ADMET的5个性质合为一个性质，然后对于化合物活性采用第****2 问的回归模型，筛选出化合物活性较好时的分子描述符；对于一维ADMET性质采用第****3 问的二分类模型，筛选出ADMET性质较好时的分子描述符，然后求并集，获得同时满足两种情况的分子描述符；最后利用遗传算法获取分子描述符的取值范围。（2）基于多目标优化算法和遗传算法的求解模型：首先用多目标优化方法根据ADMET的5列数据筛选出分子描述符数据；使用第2问的回归方法筛选出符合活性的要求的分子描述符数据，再求并集，获得同时满足两种情况的分子描述符；最后利用遗传算法获取分子描述符的取值范围。

经实验验证，文章提出的算法能够满足分子描述符的筛选以及化合物活性的预测，同时能够求出满足要求的取值范围，能够为潜在活性化合物的筛选提供一定的助力，对于推动乳腺癌的治疗有重要的作用。

关键词：线性回归模型；Lasso回归模型；岭回归模型；弹性网络回归模型；随机森林模型；二分类（逻辑回归、决策树和集成模型）预测算法；多目标优化；遗传算法

1 问题的重述

1.1 问题背景

乳腺癌是目前世界上最常见，致死率较高的癌症之一。乳腺癌的发展与雌激素受体密切相关，有研究发现，雌激素受体α亚型（Estrogen receptors alpha, ERα）在不超过10%的正常乳腺上皮细胞中表达，但大约在50%-80%的乳腺肿瘤细胞中表达；而对ERα基因缺失小鼠的实验结果表明，ERα确实在乳腺发育过程中扮演了十分重要的角色。目前，抗激素治疗常用于ERα表达的乳腺癌患者，其通过调节雌激素受体活性来控制体内雌激素水平。因此，ERα被认为是治疗乳腺癌的重要靶标，能够拮抗ERα活性的化合物可能是治疗乳腺癌的候选药物。如图1是雌激素受体的表达方式，雌激素受体可与激素发生特异性结合而形成激素-受体复合物，使激素发挥其生物学效应。

目前，在药物研发中，为了节约时间和成本，通常采用建立化合物活性预测模型的方法来筛选潜在活性化合物。具体做法是：针对与疾病相关的某个靶标（此处为ERα），收集一系列作用于该靶标的化合物及其生物活性数据，然后以一系列分子结构描述符作为自变量，化合物的生物活性值作为因变量，构建化合物的定量结构-活性关系（Quantitative Structure-Activity Relationship, QSAR）模型，然后使用该模型预测具有更好生物活性的新化合物分子，或者指导已有活性化合物的结构优化，图2是QSAR模型的设计过程。

一个化合物想要成为候选药物，除了需要具备良好的生物活性（此处指抗乳腺癌活性）外，还需要在人体内具备良好的药代动力学性质和安全性，合称为ADMET（Absorption吸收、Distribution分布、Metabolism代谢、Excretion排泄、Toxicity毒性）性质。其中，ADME主要指化合物的药代动力学性质，描述了化合物在生物体内的浓度随时间变化的规律，T主要指化合物可能在人体内产生的毒副作用。一个化合物的活性再好，如果其ADMET性质不佳，比如很难被人体吸收，或者体内代谢速度太快，或者具有某种毒性，那么其仍然难以成为药物，因而还需要进行ADMET性质优化。在本文中，仅考虑化合物的5种ADMET性质，分别是：1）小肠上皮细胞渗透性（Caco-2），可度量化合物被人体吸收的能力；2）细胞色素P450酶（Cytochrome P450, CYP）3A4亚型（CYP3A4），这是人体内的主要代谢酶，可度量化合物的代谢稳定性；3）化合物心脏安全性评价（human Ether-a-go-go Related Gene, hERG），可度量化合物的心脏毒性；4）人体口服生物利用度（Human Oral Bioavailability, HOB），可度量药物进入人体后被吸收进入人体血液循环的药量比例；5）微核试验（Micronucleus，MN），是检测化合物是否具有遗传毒性的一种方法。

1.2 问题描述

       本文需要根据实际问题，根据提供的ERα拮抗剂信息（1974个化合物样本，每个样本都有729个分子描述符变量，1个生物活性数据，5个ADMET性质数据），构建化合物生物活性的定量预测模型和ADMET性质的分类预测模型，从而为同时优化ERα拮抗剂的生物活性和ADMET性质提供预测服务，从而求解以下问题：

       问题一： 根据文件“Molecular_Descriptor.xlsx”和“ERα_activity.xlsx”提供的数据，针对1974个化合物的729个分子描述符进行变量选择，根据变量对生物活性影响的重要性进行排序，并给出前20个对生物活性最具有显著影响的分子描述符（即变量），并请详细说明分子描述符筛选过程及其合理性。

       问题二：结合问题1，选择不超过20个分子描述符变量，构建化合物对ERα生物活性的定量预测模型，请叙述建模过程。然后使用构建的预测模型，对文件“ERα_activity.xlsx”的test表中的50个化合物进行IC50值和对应的pIC50值预测，并将结果分别填入“ERα_activity.xlsx”的test表中的IC50_nM列及对应的pIC50列。

       问题三：利用文件“Molecular_Descriptor.xlsx”提供的729个分子描述符，针对文件“ADMET.xlsx”中提供的1974个化合物的ADMET数据，分别构建化合物的Caco-2、CYP3A4、hERG、HOB、MN的分类预测模型，并简要叙述建模过程。然后使用所构建的5个分类预测模型，对文件“ADMET.xlsx”的test表中的50个化合物进行相应的预测，并将结果填入“ADMET.xlsx”的test表中对应的Caco-2、CYP3A4、hERG、HOB、MN列。

问题四：寻找并阐述化合物的哪些分子描述符，以及这些分子描述符在什么取值或者处于什么取值范围时，能够使化合物对抑制ERα具有更好的生物活性，同时具有更好的ADMET性质（给定的五个ADMET性质中，至少三个性质较好）。